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最近印度疫情的失控引發(fā)全球警惕，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的肺炎（COVID-19）對全球公共衛生安全依然威脅嚴重，探尋有效的治療策略成為醫學(xué)和生命科學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。細胞因子釋放綜合癥（cytokine release syndrome, CRS，也稱(chēng)為“細胞因子風(fēng)暴”）是 COVID-19 重癥患者的重要臨床特征，表現為促炎性細胞因子/趨化因子的大量分泌，是引起多器官損傷和致命性死亡的主要原因。探究 CRS 發(fā)生機制將為治療 COVID-19 提供重要的線(xiàn)索。雖然已有研究表明 COVID-19 患者的外周血代謝物與炎癥細胞因子的分泌密切相關(guān)，但對于 SARS-CoV-2 感染后宿主代謝重塑對炎癥反應的調控功能，目前仍然缺乏全面的認識。

近期，清華大學(xué)藥學(xué)院胡澤平研究員團隊和其合作者在 Nature Communications 發(fā)表題 Integrated cytokine and metabolite analysis reveals immunometabolic reprogramming in COVID-19 patients with therapeutic implications 的研究論文^【1】，揭示 COVID-19 炎癥反應的代謝調控機制，為尋找新冠肺炎的治療提供重要啟示。

專(zhuān)家解讀核心信息

代謝組學(xué)通過(guò)對生命體中的代謝物進(jìn)行系統全面分析，并比較不同生理狀態(tài)下代謝網(wǎng)絡(luò )的變化，最終識別與表型關(guān)聯(lián)的特征代謝響應。代謝組學(xué)在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程的代謝重塑研究中扮演著(zhù)重要的角色。COVID-19 的爆發(fā)迫切需要尋找有效的治療手段，本研究基于 COVID-19 重癥患者表現的細胞因子釋放綜合癥（CRS）, 旨在探究代謝重塑與 CRS 的關(guān)聯(lián)并揭示調控機制。研究通過(guò)代謝組學(xué)和炎癥因子整合分析，最終發(fā)現 COVID-19 患者血清代謝物與促炎性細胞因子間存在緊密關(guān)聯(lián)，并發(fā)現了調控促炎性細胞因子的釋放的特征代謝通路。

圖 1. 整體研究策略
整體研究策略

· 對重癥患者、輕癥患者和健康對照者的血清樣本進(jìn)行代謝組學(xué)研究

· 對各組樣本進(jìn)行細胞因子/趨化因子分析

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代謝物和細胞因子關(guān)聯(lián)分析

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動(dòng)物模型功能驗證

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研究結果

1. 代謝組學(xué)分析——揭示 COVID-19 患者具有獨特的代謝特征利用代謝組學(xué)技術(shù)，對重癥患者、輕癥患者和健康對照者的血清進(jìn)行了分析，全面地描繪了 COVID-19 輕癥和重癥患者血清中顯著(zhù)改變的代謝途徑，同時(shí)揭示了輕癥隨訪(fǎng)患者血清中代謝物在疾病治療進(jìn)程中的變化。非靶向代謝組學(xué)采用安捷倫 6546 LC/QTOF 進(jìn)行代謝輪廓分析，與靶向代謝組學(xué)的結果整合后，發(fā)現與急性上呼吸道感染者和健康對照者相比，COVID-19 患者具有獨特的代謝特征。其中與嘌呤代謝、色氨酸代謝、三羧酸循環(huán)代謝及精氨酸代謝物通路相關(guān)的代謝物在輕癥與重癥患者中呈現一致性的上調/下調趨勢。

圖 2. QTOF 血清非靶向代謝輪廓分析特征提取疊加圖

圖 3. COVID-19 患者血清樣本代謝輪廓分析：（左）健康組、 輕癥患者和對重癥患者的 t-SNE 圖；（右）SARS-CoV-2 感染擾動(dòng)的關(guān)鍵代謝途徑

2. 細胞因子與代謝物關(guān)聯(lián)分析——揭示代謝重塑與 CRS 密切關(guān)聯(lián)
進(jìn)一步檢測上述隊列血清中的 28 種細胞因子/趨化因子，發(fā)現 CRS 相關(guān)細胞因子水平隨疾病嚴重程度呈遞進(jìn)式升高。通過(guò)代謝組學(xué)和炎癥因子整合分析，發(fā)現 COVID-19 輕癥與重癥患者血清代謝物與促炎性細胞因子間均存在緊密關(guān)聯(lián)，且二者的相關(guān)性程度隨疾病嚴重程度進(jìn)一步增強。值得注意的是，重癥患者中CRS相關(guān)細胞因子與精氨酸、色氨酸或嘌呤代謝通路中多種代謝物呈現緊密相關(guān)性，提示在 CRS 相關(guān)細胞因子分泌中具有潛在的調控作用。

圖 4.  COVID-19 病人血清樣本中代謝物與細胞因子關(guān)聯(lián)分析
3. 動(dòng)物模型功能驗證——代謝重塑調控細胞因子分泌為了探明代謝重塑在調控細胞因子分泌中的功能，作者進(jìn)一步利用從 SARS-CoV-2 感染的恒河猴模型分離的 PBMC 進(jìn)行體外干預實(shí)驗。結果顯示，外源補充代謝物精氨酸、加入色氨酸代謝抑制劑或嘌呤代謝相關(guān)抑制劑可以有效調控 SARS-CoV-2 誘導的 PBMC 促炎性細胞因子的釋放，其中大部分細胞因子與 CRS 有關(guān)。有意思的是，外源添加促炎細胞因子混合物可導致 PBMC 中部分代謝物水平發(fā)生改變，表明 SARS-CoV-2 感染所導致的代謝重塑至少部分是由過(guò)度促炎細胞因子分泌所引起。
結論本研究采用代謝組學(xué)技術(shù)，通過(guò)對 COVID-19 患者的代謝重塑與炎癥反應進(jìn)行整合分析，發(fā)現特別在重癥患者中兩者密切相關(guān)且相互影響，而干預精氨酸、色氨酸或嘌呤代謝能夠顯著(zhù)改善過(guò)度炎癥反應。該研究為新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起 CRS 的分子機制提供了新見(jiàn)解，并提示代謝干預或可作為治療新冠肺炎患者中 CRS 的潛在新策略。